2022年08月20日更新 通过错误折叠的蛋白质追踪大脑中存在缺陷的质量控制

翟柔贤
导读 蛋白质是我们细胞的工具——它们对所有重要任务都是必不可少的。但是,只有正确折叠并采用各自非常具体的 3D 结构,他们才能完成工作。

蛋白质是我们细胞的“工具”——它们对所有重要任务都是必不可少的。但是,只有正确折叠并采用各自非常具体的 3D 结构,他们才能完成工作。为确保折叠过程没有任何问题,在单元中受到严格监控。例如,错误折叠蛋白质在神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)中的沉积可以看出质量控制有缺陷的后果。马克斯普朗克神经生物学和生物化学研究所的研究人员现已开发出一种小鼠品系,该品系首次使哺乳动物大脑中的蛋白质平衡状态可见。通过这种方式,现在可以更详细地研究健康和患病神经元的蛋白质质量控​​制过程。

蛋白质在我们体内完成所有重要的任务:它们运输物质、预防疾病、支持细胞和催化化学反应——仅举几例。根据我们遗传密码中的构建指令,每种蛋白质都可以作为长链氨基酸产生。然而,故事还没有结束:为了执行其重要功能,蛋白质必须折叠成复杂的 3D 结构。

每个细胞都包含一个完整的机器,可以帮助蛋白质折叠、纠正折叠错误并丢弃错误折叠的蛋白质。作为一种质量控制,该系统有助于蛋白质稳态——所有蛋白质的受控功能。

在健康细胞中,这种质量控制非常有效。然而,随着年龄的增长,它会逐渐恶化。这可能会成为一个问题,尤其是对于神经细胞。这些细胞不会自我更新,因此在其一生中都依赖于稳定的蛋白质功能。事实上,诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏病等神经退行性疾病的共同点是,某些错误折叠的蛋白质会使质量控制系统过载,并且没有被处理掉。这些蛋白质积累、聚集在一起并最终在脑组织中形成沉积物。根据疾病的不同,这可能会导致记忆力或肌肉控制能力受损——目前还没有治愈的机会。因此,增强神经元质量控制的能力可能是一种很有前途的治疗选择。

新鼠标线

为了更详细地研究单个疾病的质量控制缺陷,以伊琳娜·杜达诺娃 (Irina Dudanova) 为首的科学家们开发了一种新的小鼠品系。有了这些动物,第一次可以在哺乳动物的大脑中看到蛋白质稳态的状态。

在部分模拟阿尔茨海默病的细胞中,传感器蛋白聚集在一起(中间的细胞,绿点),表明蛋白质质量控​​制受到干扰。此外,错误折叠蛋白质的沉积物是阿尔茨海默病的特征,呈紫色。细胞核被染成蓝色。图片来源:神经生物学 MPI / Blumenstock

研究人员将通常使萤火虫发光的蛋白质引入了小鼠的神经元。根据甲虫的体温进行优化,蛋白质需要不断的帮助才能在“温暖”的哺乳动物中折叠。只有这样,它才能采用正确的结构并产生光。为了精确追踪细胞中发光蛋白的位置,科学家们还用染料​​对其进行了标记。通过这种方式,他们表明蛋白质均匀分布并在健康的神经元中发光。然而,如果蛋白质质量控​​制过度,甲虫蛋白质会形成团块,不再那么强烈地发光。因此,甲虫蛋白充当蛋白质稳态传感器。

然后,研究人员将新开发的小鼠品系与代表不同神经退行性疾病的小鼠进行了杂交。在表现出阿尔茨海默病迹象的小鼠中,发光蛋白形成团块,表明存在强烈的蛋白质稳态紊乱。有趣的是,Chorea Huntington 小鼠的情况并非如此。Irina Dudanova 说:“不同的结果非常令人惊讶。当我们仔细研究可能的原因时,我们发现错误折叠的蛋白质本身及其在细胞中的位置都起着重要作用。”

细胞内变异

虽然阿尔茨海默氏症模型中错误折叠的蛋白质在细胞体中形成沉积物,但它在亨廷顿氏症小鼠的细胞核中聚集在一起。因此,蛋白质质量控​​制及其能力在细胞内可能会有很大差异。“这表明蛋白质质量控制是多么复杂,以及它在个体神经退行性疾病中的改变有多么不同,”伊琳娜杜达诺娃解释说。

有了新的小鼠品系,科学家们现在有了一种工具来专门研究这种复杂性——无论是在健康神经元还是患病神经元中。Irina Dudanova 和她的团队计划研究其他神经退行性疾病,并找出大脑中不同类型的细胞是否受到不同程度的影响。此外,小鼠线可以帮助评估不同疗法对神经退行性疾病的有效性。

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