哈佛医学院神经生物学家迈克尔·格林伯格 (Michael Greenberg)因其对大脑可塑性的终生研究获得了2023 年大脑奖：大脑随时间变化、适应和学习的能力。
格林伯格是哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的内森·马什·普西神经生物学教授，他与剑桥大学发育神经科学教授克里斯汀·霍尔特以及马克斯·普朗克大脑研究所所长艾琳·舒曼共同获奖。
总的来说，这三位科学家在揭示细胞和分子机制方面取得了重大进展，这些机制使大脑能够在适应、学习甚至从损伤中恢复的过程中响应外部刺激进行自我重组。
大脑奖被认为是世界上最重要的大脑研究奖项，包括约 130 万欧元，由三位获奖者分享。该奖项每年由丹麦灵北基金会颁发给在大脑研究领域做出高度原创和有影响力发现的研究人员。
格林伯格的研究重点是了解大脑如何响应来自外部世界的信号，以调节基因的活动，这些基因使蛋白质对大脑的可塑性至关重要。在他的整个职业生涯中，格林伯格深入研究了这一过程的细节，阐明了所涉及的各种基因、蛋白质和分子的身份、作用和关系。
“我们的感官体验塑造了大脑的结构和功能，这是 20 世纪神经科学领域的重大发现之一，” HMS 神经生物学David Ginty说。“迈克的工作已经延伸到 21 世纪，它解释了大脑功能的这一基本特征是如何在分子、细胞和回路水平上实现的。”
大脑的可塑性，或大脑在整个生命过程中对新信息做出反应的能力，是大脑的一个标志;器官在数十年内发挥功能以及在受损后恢复或重新获得功能的能力的核心。
为了实现这一壮举，大脑必须在遇到来自环境的信息时不断地创建新的神经回路并修改现有的神经回路。这个高度复杂和动态的过程需要大脑仔细协调大量分子，这些分子在信号通路中进行通信并形成学习和记忆的细胞基础。
在他的整个职业生涯中，格林伯格一直在探索基因在这一过程中的作用——它们如何与生活经历和外部信号一起工作以支持大脑发育并确保大脑随着时间的推移保持适应性或可塑性。
“迈克优雅的研究突出了基础发现的力量，它是科学进步最重要的燃料。他令人印象深刻的成就，现在包括这一美妙的荣誉，表明当研究人员坚定不移地追随他们的好奇心和科学热情时，可能性有多大，”HMS 院长乔治 Q. 戴利说。
见解的融合
Greenberg 和共同获奖者 Holt 和 Schuman 分别在大脑可塑性的背景下研究蛋白质生产的不同方面。
霍尔特的研究重点是脊椎动物的视觉系统——特别是从眼睛延伸到大脑的神经元——以了解大脑中的神经连接是如何形成并随着时间的推移而维持的。她已经表明，蛋白质必须在局部制造和降解，以引导视觉所需的视锥细胞的生长。还需要持续供应本地制造的蛋白质来维持轴突——将信息传递到神经元的长纤维。霍尔特的工作阐明了神经连接是如何建立的，以及轴突是如何在整个生命过程中维持的。
Schuman 对控制蛋白质如何在远离细胞体的神经元结构中生成和降解的过程感兴趣，包括轴突和延伸到突触的分支树突。她已经表明，神经元在轴突和树突中具有局部细胞机制——即核糖体和蛋白酶体。她还确定了突触可塑性需要树突中产生的蛋白质，并揭示了所涉及的 mRNA 和核糖体的分子细节。她的实验室开发了新工具来标记、纯化、识别和可视化神经元和其他细胞中新产生的蛋白质。
“2023 年大脑奖获奖者通过展示新蛋白质的合成如何在不同的神经元区室中被触发，从而取得了突破性的发现，从而以影响我们一生行为的方式指导大脑发育和可塑性，”理查德莫里斯说，爱丁堡大学神经科学教授兼评选委员会。
蛋白质和可塑性
作为纽约大学医学院生物化学和神经科学教授爱德华齐夫实验室的博士后研究员，格林伯格开始研究哺乳动物细胞在受到外界刺激时内部发生的遗传变化。他发现在受到刺激的几分钟内，细胞开始表达一种叫做c-fos 的基因，这反过来又促进了相关 Fos 蛋白的产生。
事实证明这是一个里程碑式的发现。
爱丁堡大学分子神经科学教授艾米丽·奥斯特维尔 (Emily Osterweil) 在一篇关于这项工作的评论中写道：“可以在如此快速的时间尺度上诱导基因表达变化的想法是一种范式转变，它开创了神经科学的新纪元。”三位获奖者中。
格林伯格作为 HMS 的助理教授继续这一研究方向。值得注意的是，他在神经递质——从一个神经元流向下一个神经元的化学信使——与基因活动的变化之间建立了联系。他描述了一个信号级联，该级联从神经递质的释放开始，并导致接收信息的神经元中的钙含量激增。钙的流入会诱导神经元激活c-fos和其他制造蛋白质的基因，进而启动下游信号。
格林伯格继续更全面地定义了神经递质用来激活基因和识别所涉及的特定蛋白质的信号通路。其他实验室的工作表明，其中一种蛋白质 CREB 是长期记忆的重要介质。在格林伯格工作的基础上，科学家们还发现了数百种在不同行为过程中诱导大脑产生 Fos 的刺激，从而证明了这种蛋白质的普遍存在及其对大脑功能的重要性。
格林伯格现在正致力于进一步表征受神经活动控制的基因产物，包括这些基因产物如何相互作用。例如，他了解到 Fos 与另一种蛋白质 NPAS4 协同工作，通过调节神经元响应刺激的开关信号来调节某些基因的表达。他的发现为持久的大脑可塑性提供了一种新的可能机制，这可能是联想学习和空间导航的基础。他还证实，Fos 与称为 BAF 的蛋白质复合物一起在细胞内重塑遗传物质中发挥作用，BAF 与自闭症等神经发育障碍有关。
格林伯格的努力提供了对活动相关基因控制突触成熟、修剪和稳定性的机制的深入了解——突触是神经元连接和交流的小间隙。格林伯格将他正在研究的基因转录程序与依赖经验的大脑成熟和可塑性的关键方面联系起来，包括依赖于上下文的记忆的形成和视觉系统在发育过程中的可塑性。他的工作揭示了神经可塑性机制被破坏的条件的起源，例如 Rett 综合征、自闭症和其他发育性脑部疾病。
格林伯格的研究也取得了重要的技术进步。他对 Fos 感应的发现为研究人员提供了一种工具，该工具现在被广泛用于识别调节行为的神经元和神经回路。他的发现还导致了捕获这些神经元以评估它们在神经回路中的功能的创新方法，以及对调节学习、记忆和行为的分子和机制进行详细观察的新策略。
“对我来说，这是 40 年漫游的巅峰之作，旨在了解我们的感官体验如何影响神经元基因组以协调大脑成熟和构成长期记忆基础的可塑性，以及这些过程如何在神经系统疾病中出错系统，”格林伯格说。
格林伯格在卫斯理大学获得化学学士学位，并在洛克菲勒大学完成了博士学位。在纽约大学完成博士后研究后，他成为 HMS 微生物学和分子遗传学系的助理教授，后来成为波士顿儿童医院 FM Kirby 神经生物学中心主任。2008 年，他成为 HMS 的神经生物学，这一职位他担任了 14 年。
格林伯格是艺术与科学院、国家科学院和国家医学院的成员。他还获得了许多其他奖项，包括麦克奈特神经科学技术进步奖、2015 年格鲁伯神经科学奖、2019 年拉尔夫 W 杰拉德神经科学奖和 2022 年爱德华 M 斯科尼克神经科学奖。
自 2011 年以来，Lundbeck 基金会每年都会颁发大脑奖。获奖者由来自世界各地的九位在不同神经科学学科具有专业知识的领先神经科学家组成的委员会选出。
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