路德维希癌症研究中心 (Ludwig Cancer Research) 的一项研究发现，肿瘤中存在相对较多的称为单核细胞的免疫细胞，与接受化疗和免疫疗法或免疫化疗联合治疗的食道癌患者获得更好的预后相关。食管癌是全球第癌症亡原因，过去 40 年来食管腺癌的发病率一直在以相对较快的速度攀升。无法手术或转移性癌症的生存时间为 6 至 12 个月。
该研究由牛津大学路德维希主任卢鑫和前研究生托马斯·卡罗尔领导，发表在最新一期的《癌细胞》杂志上，该研究还表明，肿瘤恶性细胞突变的程度同样可以预测生存结果。此外，与单独测量相比，结合测量肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤单核细胞含量(TMC)可以更好地预测治疗反应。这表明联合测量是选择可能受益于免疫化疗的患者的潜在生物标志物。
“有些癌症患者对治疗有反应，有些则没有，还有一些仅部分反应，”卢说。“挑战在于理解为什么某些人属于每个类别，并确定他们异质反应的分子基础。”
Ludwig Oxford 于 2015 年启动的一项临床试验 ( LUD2015-005 ) 为应对这一挑战提供了独特的机会。与许多其他试验不同，参加该试验的 35 名无法手术的食管腺癌患者接受了 4 周的单独免疫检查点抑制剂 (ICI) 免疫治疗(抗 PD-L1，或抗 PD-L1 和抗 CTLA)。 4) 在接受18周的联合免疫化疗之前。
在患者治疗过程中的多个时间点和多个部位采集健康和癌性活检组织。然后，研究人员对来自临床试验患者子集的 65,000 个细胞进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，以生成上胃肠道的详细细胞图谱，该图谱可作为所有可以分析的细胞类型的参考图谱。发现于食道癌。
由于 scRNA-seq(分析单个细胞的 RNA 输出)相关的技术和其他挑战，此类分析仅对临床试验中 35 名 EAC 患者中的 8 名进行。然而，所有患者的活检都进行了批量 RNA 测序，这是一种更具成本效益的替代方案。
然后，研究小组使用计算方法(反卷积算法)来高度可信地确定每次活检中不同细胞类型的比例。反卷积是一种计算工具，它结合了 scRNA 和批量 RNA 测序的生物学见解，同时弥补了每种方法的特定弱点——分别是高成本和低分辨率。
“在临床研究中，我们必须找到方法从每个珍贵样本中获取尽可能多的信息。在这种情况下，我们希望对这些样本的子集使用单细胞测序，以详细了解这些样本的细胞组成。卡罗尔解释说：“我们对肿瘤进行了研究，并将这些知识与对每个人进行批量 RNA 测序的统计能力相结合。这就是反卷积试图做的事情。”
反卷积显示，治疗前肿瘤中单核细胞的数量是最可靠的结果预测因子。这一发现令人惊讶，因为 ICI 主要针对免疫系统的 T 细胞，而 T 细胞负责对肿瘤的攻击。卡罗尔说：“我们发现治疗前 T 细胞标记物对于预测本试验中使用的治疗的长期患者结果根本没有用。”
研究人员推测，与低 TMC 患者相比，高 TMC 患者可以从单核细胞中产生更多促炎性免疫细胞，以响应 ICI 治疗。他们发现，在 ICI 4 周后，TMC 高的患者表现出更高水平的树突状细胞和 M1 巨噬细胞，从而引发促炎或“肿瘤杀伤”反应，而 TMC 低的患者则具有更多的抗炎反应。或“肿瘤支持”M2巨噬细胞。
“我们还没有对此进行正式论证，但这就是未来研究的方向，”卢说。
利用公开数据，研究小组还证实，高 TMC 与改善预后之间的联系也适用于最常见的胃癌形式。
除了将 TMB 和 TMC 组合确定为免疫化疗反应的潜在生物标志物之外，研究人员报告说，PD-L1(临床试验中 ICI 靶向的蛋白质)的表达并不能很好地预测此类疗法的患者结果。他们还发现了一种新的 T 细胞炎症特征 (INCITE)，该特征与 ICI 诱导的肿瘤缩小相关。该特征可以作为患者对免疫治疗反应的一般指标，无论其癌症如何。
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